Modèle allostérique giordan

Modèle allostérique giordan

Les GPCRs représentent déjà des cibles pour environ 40% de tous les médicaments approuvés par l`administration des aliments et des médicaments, mais ces agents se lient généralement au site de liaison orthostérique, qui, en raison de similitudes entre les différents sous-types de récepteurs, limite leur spécificité (36, 37, 57, 58) . Les MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES de la fonction GPCR deviennent des cibles populaires pour le développement de médicaments parce qu`ils représentent de nouveaux agents avec des avantages potentiels par rapport aux médicaments actuels ciblant les sites de liaison orthosterique. Par exemple, les MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES qui n`ont pas d`activité agonistique n`ont que des effets en présence d`agonistes orthostériques endogènes, ce qui maintient le timing et la localisation appropriés de la signalisation physiologique et limite la toxicité qui pourrait survenir avec des agents interagissant directement avec le site orthosterique (53, 59, 60). En outre, les agents allostériques qui interagissent avec la surface extracellulaire, où il y a peu d`identité de séquence entre les récepteurs, peuvent présenter une spécificité accrue pour les sous-types de récepteurs et peuvent altérer le couplage entre le extracellulaire, transmembranaire, et des domaines intracellulaires pour affecter un sous-ensemble de voies en aval du GPCR conduisant à une signalisation biaisée plus spécifique (53, 60). Les MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES entrent dans quatre catégories principales (53); MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES positifs qui améliorent la signalisation des récepteurs, les MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES négatifs qui inhibent la fonction des récepteurs, les agonistes allostériques qui peuvent stimuler la signalisation des récepteurs en l`absence d`un autre agoniste, et les modificateurs allostériques silencieux qui n`ont aucun effet sur leur propre mais peuvent rivaliser pour le même site de liaison allostérique et inhibent l`effet d`autres agents allostériques. La plupart des MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES positifs améliorent la fonction GPCR en provoquant un déplacement vers la gauche de la courbe dose-réponse à l`agoniste par une affinité agoniste renforcée et/ou en abaissant la barrière énergétique pour la transition vers l`état actif en stabilisant un intermédiaire la conformation des récepteurs, tandis que certains augmentent la réponse maximale (53). Nous avons constaté que l`effet allostérique positif du CPM était provoqué par un déplacement vers la gauche de la courbe dose-réponse de B1R à DAKD par une augmentation d`environ 5 fois de l`affinité agoniste pour le récepteur sans affecter la réponse maximale. Ceci est conforme à notre constatation de l`augmentation du FRET intramoléculaire et du BRET dans nos constructions B1R-TC-CFP ou B1R-TC-Rluc co-exprimées avec la CPM en réponse à une dose sub-saturante d`agoniste DAKD. L`absence d`effet de l`expression de la CPM sur le FRET basal ou le BRET dans B1R-TC-CFP ou B1R-TC-Rluc sans agoniste argumente contre la CPM, provoquant un changement dans la conformation des récepteurs basaux à un État plus activé. Cependant, nous ne pouvons exclure la possibilité que le CPM provoque un changement de conformation dans le domaine extracellulaire suffisant pour abaisser la barrière d`énergie de transition qui ne modifie pas la distance entre la boucle intracellulaire 3 et le terminus C qui serait nécessaire pour voir un changement de FRET basal ou de BRET. Les réglementations allostériques sont un exemple naturel de boucles de contrôle, telles que les retours de produits en aval ou les anticipatif provenant de substrats en amont. L`allostère à longue portée est particulièrement important dans la signalisation cellulaire. [2] la régulation allostérique est également particulièrement importante dans la capacité de la cellule à ajuster l`activité enzymatique.

Une partie importante des enzymes fonctionnent de telle sorte que leurs propriétés peuvent être étudiées en utilisant l`équation de Michaelis-Menten. Cependant, une classe particulière d`enzymes présentent des propriétés cinétiques qui ne peuvent pas être étudiées à l`aide de l`équation de Michaelis-Menten. L`équation de taux de ces enzymes uniques est caractérisée par une courbe sigmoïde «en forme de S», qui est différente de la majorité des enzymes dont l`équation de taux présente des courbes hyberboliques. La régulation allostérique est la régulation d`une enzyme ou d`une autre protéine en liant une molécule effectrice au site allostérique de la protéine (c`est-à-dire un site autre que le site actif de la protéine).